Завоевание Малой Азии. Раздав все имущество своему окружению и дружинникам и вверив управление Македонии стратегу Антипатру, весной 334 до н.э. во главе небольшой греко-македонской армии (ок. 30 тыс. пехоты и 5 тыс. всадников) Александр переправился через пролив Геллеспонт (совр. Дарданеллы) в Малую Азию и вступил в пределы державы Ахеменидов. В начале июня разбил шестидесятитысячное войско малоазийских персидских сатрапов в битве на р.Граник (совр. Бигачай), проявив в ней большое личное мужество, и овладел Геллеспонтской Фригией и Лидией. Его власть добровольно признали почти все греческие города на западном побережье Малой Азии, в которых он сверг проперсидские олигархические и тиранические режимы, и установил демократический строй; силой ему пришлось брать только Милет и Галикарнасс. После подчинения Карии, где Александр воспользовался борьбой за власть местных аристократических группировок, в его руках оказалась вся западная часть Малой Азии.

Зимой 334/333 до н.э. двинулся вдоль южного побережья полуострова и завоевал Ликию и Памфилию, а затем повернул на север и вторгся во внутренние районы Малой Азии. Разгромив писидов, занял Фригию; по преданию, в Гордии, древней фригийской столице, ударом меча разрубил запутанный узел, скреплявший колесницу мифического царя Мидаса, – существовало поверье, что развязавший его станет властелином мира.

Несмотря на попытку персов помешать дальнейшему продвижению македонян, перенеся военные действия в Эгейский бассейн (захват о-вов Хиоса и Лесбоса), Александр продолжил поход вглубь Персидской державы. Он беспрепятственно пересек Пафлагонию и Каппадокию, перешел хребет Тавр через перевал Киликийские ворота и подчинил Киликию. Летом 333 до н.э. покорение Малой Азии было завершено.

Завоевание Сирии, Финикии, Палестины и Египта. Осенью 333 до н.э. огромная армия (более 200 тыс.) персидского царя Дария III Кодомана (336–330 до н.э.) выдвинулась в Киликию и заняла город Исс. Недалеко от него на р. Пинар 12 ноября состоялась битва, в которой Александр, располагавший всего 60 тыс. пехотинцев и 5–7 тыс. всадников, одержал блестящую победу над персами; была захвачена богатейшая добыча, в плен попали мать, жена, малолетний сын и две дочери Дария III. Александр предоставил царской семье почетное положение и щедро одарил свою армию. Победа при Иссе сделала его владыкой всего Переднеазиатского Средиземноморья.

Отказавшись от преследования Дария III, успевшего бежать за Евфрат, Александр направился на юг, чтобы, отрезав персов от Средиземного моря, помешать их контактам с антимакедонскими кругами в Греции и закрепиться на завоеванных территориях. Ему подчинилось большинство городов Финикии (Арвад, Библ, Сидон и др.), что лишило персов финикийского флота и надежды на проведение активных военно-морских операций в Восточном Средиземноморье. Лишь Тир отказался допустить македонян в свои стены. В июле-августе 332 до н.э. после тяжелой семимесячной осады город пал; его защитники были истреблены, а укрывшиеся в храмах проданы в рабство. В то же время военачальники Александра окончательно сломили сопротивление персов в Эгеиде: они разбили вражеские отряды на западе Малой Азии, уничтожили у Геллеспонта персидский флот и овладели всей островной Грецией. Военные успехи позволили Александру отвергнуть, вопреки совету престарелого полководца Пармениона, мирные предложения Дария III, пообещавшего отдать ему часть Персидской державы и руку одной из своих дочерей.

Взяв Тир, греко-македонская армия вступила в пределы Палестины. Власть Александра признали самаритяне, но Иудея и южно-палестинский город Газа остались верны персам. Захват и разгром македонянами Газы, однако, заставил иудейскую верхушку подчиниться; при этом Иудее удалось сохранить политическую автономию и даже получить налоговые льготы.

В декабре 332 до н.э. Александр беспрепятственно овладел Египтом. В Мемфисе, древнеегипетской столице, состоялось провозглашение его фараоном. Проводил гибкую политику по отношению к местному населению: всячески выказывал уважение египетским храмам, старался соблюдать туземные обычаи. Гражданское управление страной оставил за египтянами, но армию, финансы и пограничные области передал под контроль македонян и греков. В Дельте Нила основал Александрию, ставшую оплотом греко-македонского влияния в Египте (лично занимался планировкой нового города). Совершил экспедицию в оазис Сива в пустыне к западу от Нила, где находилось святилище верховного египетского бога Аммона, которого греки отождествляли с Зевсом; храмовый оракул объявил его сыном Аммона. Однако ему пришлось отказаться от намерения сделать идею божественного происхождения основой своей политической пропаганды, поскольку она была враждебно встречена его окружением; в македонской армии начала формироваться оппозиция во главе с Парменионом.